Trong khoảng thời gian học năm cuối của trường này, cô đã tham gia vào buổi thử giọng cho một vở kịch của sinh viên do Andre Gregory dàn dựng phỏng theo tác phẩm “Alice lạc trong cõi thần tiên”, với hy vọng mình sẽ trúng tuyển vào một vai phụ. Nhưng thật không ngờ, thay vào đó, Liu lại được chọn đóng vai chính. Và sự nghiệp diễn xuất của cô bắt đầu từ đây.

Sự nghiệp của Liu bắt đầu thăng hoa khi cô tham gia cùng Cameron Diaz và Drew Barrymore trong bộ phim ăn khách của hãng Columbia Tri-Star, Charlie’s Angels, và phần 2 của nó, Charlie’s Angels: Full Throttle. Rồi sau đó, cô tiếp tục gây được sự chú ý với vai phản diện trong Kill Bill phần 1 và phần 2, bộ phim đã được nhà phê bình Quentin Tarantino đánh giá rất cao. Bên cạnh đó, cô cũng khá thành công trong các vai diễn góp mặt cùng các ngôi sao tên tuổi như Thành Long (Shanghai Noon), Mel Gibson (Payback), Antonio Banderas (Play It To The Bone, Ballistic: Ecks vs. Sever), và một vai diễn nhỏ trong bộ phim đoạt giải Oscar, Chicago.

Trong lĩnh vực truyền hình, vai diễn ấn tượng nhất của Liu là Ling Woo trong sê-ri truyền hình “Ally McBeal” của hãng Fox. Với vai diễn này, cô đã được đề cử 1 giải Emmy dành cho Nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất thể loại phim hài, và 1 đề cử cho giải Nữ diễn viên xuất sắc nhất thể loại phim hài của Hội Diễn viên điện ảnh Mỹ. Cô còn tham gia với tư cách diễn viên khách mời cho sê-ri “Sex and the City” của đài HBO và bộ phim sitcom “Joey”, đồng thời cũng tham gia lồng tiếng cho các bộ phim hoạt hình trên truyền hình như “Gia đình Simpson”, “Futurama” và “King of the Hill”.

Khi quyết định chọn nữ diễn viên chính xuất hiện bên cạnh Cedric trong Siêu quậy FBI, cái tên Lucy Liu xuất hiện đầu tiên trong đầu các nhà làm phim. “Chúng tôi rất hào hứng với lựa chọn này,” Cedric nói. “Qua 2 vai diễn trong Kill Bill và Charlie’s Angels, Lucy đã thể hiện một cá tính sắc sảo và một nét quyến rũ đa chiều, điều này cần thiết để nhân vật của cô trở nên hợp lý - một người phụ nữ yêu Jake và đồng thời cũng giấu kín con người thật của mình.

Liu cho rằng sẽ rất thú vị khi nhận lời đóng một phim hài, đặc biệt là khi vai diễn đó là bạn gái của Cedric the Entertainer. “Tôi nghĩ Jake và Gina có một mối tình hết sức ngộ nghĩnh. Đó là lý do vì sao tôi nhận vai diễn này. Bởi vì tôi yêu thích Cedric vô cùng. Anh ấy mang đến sự nồng nhiệt, và một năng lượng tuyệt vời, và tôi yêu cái tâm hồn phong phú của anh ấy. Tôi ít khi có dịp đóng phim hài, nhưng mỗi lần như thế, tôi thật sự say sưa với nó hơn bất cứ điều gì, đặc biệt là khi ta pha vào nó một chút hành động.”

Gina là một nhân vật nhiều màu sắc, chính vì thế mà kinh nghiệm làm món kem học được từ năm 12 tuổi và khả năng chế biến món trứng ốp-lết mỗi sáng cùng với những kỹ năng võ thuật tích lũy được từ những phim hành động trước đây đã giúp Lucy Liu hóa thân vào vai cô hầu bàn và nhân viên FBI hết sức nhẹ nhàng.

Với một tinh thần hợp tác cao độ, Liu, đồng thời cũng là nhà đồng sản xuất của bộ phim, đã đóng góp nhiều ý tưởng quí báu cho ekip làm phim về tính cách nhân vật và phục trang của họ. Trong quá trình quay, Liu đã giúp ích rất nhiều cho đạo diễn Mayfield về lời thoại và những pha hành động của Gina, làm cho tính cách nhân vật này trở nên phong phú hơn trên bản thảo và có nhiều vai trò quan trọng hơn trong bộ phim. Cô đã góp phần tạo nên sự thành công vang dội của bộ phim.